肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。其中85%为NSCLC。如何制定NSCLC合理的个体化治疗方案已成为临床研究的热点。 据报道，大约2％至6％的NSCLC患者出现间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。ALK基因重排的NSCLC是肺癌的一种特定的分子亚型。其临床特征为年轻、不吸烟和表皮生长因子受体(EGFR)未突变的腺癌。克唑替尼是口服的ALK酪氨酸激酶抑制剂，对ALK重排的NSCLC有良好的治疗效果1,2,3。 一项国际多中心随机开放III期临床研究(PROFILE 1014)结果显示，克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC疗效优于培美曲塞联合铂类的一线标准化疗。克唑替尼组的中位无进展生存期为10.9个月(95％CI，8.3-13.9个月)，而化疗组的中位无进展生存期为7.0个月(95％CI，6.8-8.2个月)。同时，克唑替尼组的客观缓解率达74%，明显优于化疗组的45% (P<0.001)2。PROFILE 1014试验数据截止日期为2013年11月30日，总生存期(OS)中期分析在当时尚未成熟，随访17个月后仅有26%的患者有OS事件出现，OS在两组之间也没有显著性差异。 2018年5月16日，美国《临床肿瘤学杂志》在线公布了PROFILE 1014试验的最终OS结果——克唑替尼一线治疗与一线化疗相比，总生存的最终分析1。 图1 【JCO】在线公布PROFILE 1014试验的最终OS结果 该研究共纳入晚期ALK重排阳性非鳞状NSCLC患者343例，之前未接受过全身治疗。对患者随机分组，其中一组口服克唑替尼250mg，每日2次(n=172)，另一组静脉给予培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂(浓度时间曲线下面积5-6mg·mL/min)，每3周一个疗程，最多6个疗程(n=171)。疾病进展后允许交叉至克唑替尼组，接受克唑替尼治疗。 在最终的OS分析中，基于最后一次随访(2016年11月30日)收集的数据，所有患者都均停止治疗，主要原因是研究完成，克唑替尼组，n＝81(47.1%)；化疗组，n＝69(40.4%)。研究完成是指仍在接受治疗或存活患者的36个月生存随访期结束。此外，克唑替尼组71例患者(41.3%)死亡，化疗组81例患者(47.4%)死亡。 克唑替尼组和化疗组的中位随访时间分别为45.7个月(95％CI，42.7-48.8个月)和45.5个月(95％CI，43.4-49.1个月)。两组患者的风险比HR为0.760，但无统计学意义(P=0.0978)，克唑替尼组的中位OS未达到(NR)。化疗组的中位OS为47.5个月。 此外，克唑替尼组1年、18个月和4年的生存率分别为83.5% (95% CI，77.0%-88.3%)、71.5%(95% CI，64.0%-77.7%)和56.6%(95% CI，48.3%-64.1%)；化疗组1年、18个月和4年的生存率分别为78.4%(95% CI，71.3%-83.9%)、66.6% (95% CI，58.8%-73.2%)和49.1%(95% CI，40.5%-57.1%)。 图2 克唑替尼组和化疗组的总体生存率 在基线无脑转移患者亚组中(克唑替尼，n＝127；化疗，n＝124)，克唑替尼组患者OS优于化疗组(P＝0.0413)，两组中位数OS分别为未达到和43.7个月。在基线脑转移患者亚组中，两组患者中位OS无统计学差异。 图3 在基线时无脑转移的患者 及基线时有脑转移的患者总体生存率 然而，在使用RPSFTM模型对交叉导致的混杂效应进行校正后，两组患者的风险比HR值为0.346(95% bootstrap CI，0.081-0.718)。分层对数秩检验所得克唑替尼组和化疗组的中位OS分别为59.8个月(95％Cl，46.6个月-NR)和19.2个月(95％Cl，13.6个月-NR)。 图4 校正后，克唑替尼组和化疗组的总体生存率 最终OS分析中，克唑替尼组中最常见不良反应为视力障碍(73%)、腹泻(66%)和恶心(59%)；常见3-4级不良反应为中性粒细胞减少(15%)、转氨酶升高(14%)和肺栓塞(8%)。化疗组中最常见不良反应为恶心(58%)、疲劳(39%)和呕吐(36%)；常见3-4级不良反应为中性粒细胞减少(15%)、贫血(10%)、肺栓塞(7%)和血小板减少(7%)。 中位随访时间超过45个月后，克唑替尼治疗未达到中位OS，4年生存率为56.6%。与化疗组相比，克唑替尼组患者的生存趋势更好，但无统计学意义。与铂类化疗相比，一线克唑替尼治疗改善了患者生活质量和肺癌相关症状。长期服用克唑替尼无明显毒性反应。 在最终的总生存期(OS)分析中，克唑替尼组和化疗组未发现显著的统计学差异，是因为144例患者在随机进入化疗治疗组后，再次接受了克唑替尼治疗。在调整了交叉的混淆因素后，显示出了克唑替尼治疗组的OS值更长。PROFILE 1014临床研究的最终分析为ALK重排NSCLC患者的OS提供了新的基准，肯定了克唑替尼给患者带来的生存获益。 PROFILE 1001是克唑替尼的I期临床研究，在37例肿瘤患者中通过剂量爬坡确定了克唑替尼最大耐受剂量为250mg，bid。其中2例ALK阳性的NSCLC患者经过克唑替尼治疗后，临床获益迅速并且持续稳定。正是由于这一发现，该研究转为入组ALK阳性的晚期NSCLC患者。2010年新英格兰杂志率先报道了PROFILE 1001研究的初步结果，82例ALK阳性的NSCLC患者经过克唑替尼治疗后，客观反应率(ORR)为57％，6个月的无疾病生存率为72％。后续更新为克唑替尼的ORR为60.8％，中位缓解持续时问49.1周，中位无进展生存时间(PFS)为9.7个月。 PROFILE 1005是克唑替尼二线治疗晚期ALK阳性的NSCLC单臂的全球II期临床试验，该研究显示，化疗进展后接受克唑替尼治疗的ORR为50％，中位缓解持续时间41.9周。其中275例脑转移患者，接受克唑替尼治疗后颅内病变控制率达60％，与颅外的控制率相当；无论事先是否接受过放疗，克唑替尼治疗后有4％的患者颅内病灶消失，达到完全缓解。 在PROFILE 1005基础上，启动了比较克唑替尼与多西他赛或培美曲塞二线治疗ALK阳性晚期NSCLC的随机对照III期临床研究PROFILE 1007，347例入组前经含铂化疗失败或进展的ALK阳性患者随机接受克唑替尼或化疗，主要研究终点为PFS。结果显示，克唑替尼组对比化疗组的FPS为7.7个月VS 3.0个月(HR=0.49，P<0.001)，ORR分别为65％ vs 20％(P<0.001)。 PROFILE1014 研究对比了克唑替尼与培美曲赛联合铂类方案化疗在一线治疗NSCLC 患者中的疗效。结果显示，口服克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非鳞状NSCLC优于铂类/培美曲塞化疗。 2016年CSCO学术年会上，上海胸科医院陆舜教授揭晓了PROFILE 1029研究结果。PROFILE 1029研究前瞻性地在东亚ALK阳性的NSCLC患者中比较了克唑替尼和培美曲塞联合铂类的疗效和安全性。结果显示，在东亚人群的研究中，无论是否有脑转移，克唑替尼均能显著提高ORR，延长PFS，并且显示出降低颅内病灶进展的趋势。它是继PROFILE 1014之后第二个在初治一线ALK阳性NSCLC中克唑替尼对比PC化疗的 III期研究。 参考文献 1.Solomon BJ, Kim DW, Wu YL,et al.Final Overall Survival Analysis From a Study Comparing First-Line Crizotinib With Chemotherapy: Results From PROFILE 1014.J Clin Oncol. 2018 May 16:JCO2017774794. 2.Solomon B J, Mok T, Kim D W, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. New England Journal of Medicine, 2014, 371(23):2167. 3.吴国明,刘芳.间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的非小细胞肺癌及其治疗进展.西部医学.2014,26(2):136-137. 4.Camidge DR,Bang YJ,Kwak EL,et al.Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol.2012,13:1011-9, 5.Shaw AT,Kim DW,Nakagawa K,et al.Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med . 2013,368:2385-94. 6.Lu, S,Mok, T,Lu, Y,et al.Phase 3 study of first-line crizotinib vs pemetrexed−cisplatin/carboplatin (PCC) in East Asian patients (pts) with ALK advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2016,34(15):suppl.9058.
克唑替尼能够改善ALK阳性NSCLC患者的OS
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